การประเมินเชิงวิพากษ์เกี่ยวกับ 3D-DXA และ 3D-Shaper: ข้อจำกัดทางระเบียบวิธีและผลกระทบที่ตามมา

Tristan Whitmarsh
Institute of Astronomy, University of Cambridge, Cambridge, UK

บทความต้นฉบับที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ:
Tristan Whitmarsh, Critical evaluation of 3D-DXA and 3D-Shaper: methodological limitations and their implications, JBMR Plus, Volume 9, Issue 9, September 2025, ziaf075, https://doi.org/10.1093/jbmrpl/ziaf075.

บทคัดย่อ

3D-DXA ซึ่งถูกนำมาใช้ในเครื่องมือซอฟต์แวร์ 3D-Shaper คือวิธีการทางซอฟต์แวร์ที่สร้างภาพจำลอง 3 มิติของ กระดูกต้นขาส่วนบน (proximal femur) จากภาพ DXA 2 มิติเพียงภาพเดียว โดยการลงทะเบียนโมเดลทางสถิติ การนำ 3D-DXA มาใช้มีจุดมุ่งหมายเพื่อ ให้ค่าประมาณของพารามิเตอร์กระดูกโปร่ง (trabecular), กระดูกเปลือกแข็ง (cortical) และโครงสร้าง ซึ่งคล้ายคลึงกับที่ได้จาก การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์เชิงปริมาณ (QCT) ในฐานะผู้คิดค้นและพัฒนาวิธีการทางซอฟต์แวร์ที่เป็นรากฐานของ 3D-DXA ข้าพเจ้า ได้เฝ้าสังเกตการยอมรับและการใช้งานอย่างแพร่หลายด้วยความกังวลที่เพิ่มมากขึ้น บทความนี้ให้การประเมินเชิงวิพากษ์ เกี่ยวกับข้อจำกัดทางระเบียบวิธีที่มีอยู่ใน 3D-DXA และอภิปรายถึงผลกระทบต่องานวิจัยและการดูแลผู้ป่วย ปัญหาหลักคือการมองเห็นกระดูกเปลือกแข็งที่จำกัดในภาพ DXA ทำให้ 3D-DXA ไม่สามารถ หาค่าพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งได้อย่างแม่นยำ ซอฟต์แวร์จะอาศัยการทำนายโดยอิงจากค่าความหนาแน่นของมวลกระดูก (BMD) โดยรวมแทน การวัดค่าจากกระดูกเปลือกแข็งโดยตรง ซึ่งอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ไม่สะท้อนถึงการวัดค่ากระดูกเปลือกแข็งที่แท้จริง ข้อกังวลเพิ่มเติมรวมถึงความลำเอียงของประชากรเนื่องจากโมเดลทางสถิติถูกสร้างขึ้นจาก กลุ่มประชากรเฉพาะ และความแม่นยำในการสร้างภาพจำลองที่จำกัดจากการใช้ภาพ DXA เพียงมุมมองเดียว ข้อจำกัดเหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดการวัดและผลการวิจัยที่ไม่ถูกต้อง ซึ่งส่วนใหญ่ ไม่ได้รับการตระหนักเนื่องจากการใช้ตัวชี้วัดการประเมินประสิทธิภาพที่ไม่เหมาะสม และการขาดการแก้ไขการเปรียบเทียบพหุคูณ ในการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับ 3D-DXA แม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ 3D-DXA ก็ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลในประเทศต่างๆ ซึ่งอาจส่งผลเสียต่อ ความแม่นยำในการวินิจฉัยทางคลินิกและการตัดสินใจในการรักษา โดยการชี้ให้เห็นถึงประเด็นเหล่านี้ บทความนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อ แจ้งให้แพทย์ นักวิจัย และหน่วยงานกำกับดูแลทราบถึงข้อจำกัดที่สำคัญของ 3D-DXA และเน้นย้ำถึง ความจำเป็นเร่งด่วนในการประเมินการใช้งานในงานวิจัยและทางคลินิกใหม่ เพื่อป้องกันการตีความผลลัพธ์ผิดพลาด และเพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย

คำสำคัญ

3D-DXA, 3D-Shaper, การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์เชิงปริมาณ (Quantitative Computed Tomography), ความหนาแน่นของมวลกระดูก (Bone Mineral Density), การดูดกลืนรังสีเอกซ์พลังงานคู่ (Dual-energy X-ray Absorptiometry), การทำแผนที่พารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็ง (Cortical Parameter Mapping), การวิเคราะห์โครงสร้างสะโพก (Hip Structure Analysis)

บทสรุปสำหรับบุคคลทั่วไป

บททบทวนนี้ตรวจสอบซอฟต์แวร์ 3D-DXA หรือที่รู้จักกันในชื่อ 3D-Shaper อย่างมีวิจารณญาณ ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อประมาณค่าพารามิเตอร์ของกระดูกโปร่ง กระดูกเปลือกแข็ง และโครงสร้างของกระดูกต้นขาส่วนบนจากภาพ DXA เพียงภาพเดียว 3D-DXA มีข้อจำกัดที่มีอยู่ หลายประการที่อาจนำไปสู่การวัดที่คลาดเคลื่อน ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อผลการวิจัยและการตัดสินใจในการรักษาผู้ป่วย การเข้าใจประเด็นเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับนักวิจัยและแพทย์ เพื่อหลีกเลี่ยงการตีความผิด ที่อาจส่งผลกระทบต่อความรู้ของเราเกี่ยวกับสรีรวิทยาของกระดูก ผลของการรักษาด้วยยา และความปลอดภัยของผู้ป่วย

บทนำ

3D-DXA คือวิธีการทางซอฟต์แวร์ที่ลงทะเบียนโมเดลทางสถิติที่เปลี่ยนรูปได้ 3 มิติ ลงบนภาพ DXA 2 มิติเพียงภาพเดียว เพื่อสร้าง โมเดล 3 มิติของกระดูกต้นขาส่วนบน [1] โมเดลนี้สร้างขึ้นจากชุดข้อมูลการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ เชิงปริมาณ (QCT) ของประชากรชาวสเปนผิวขาวจำนวน 81 คนที่เป็นผู้หญิง และ 30 คนที่เป็นผู้ชาย โดยมีอายุเฉลี่ย 56.2 ± 12.1 ปี อยู่ในช่วงระหว่าง 30 ถึง 84 ปี [2] พารามิเตอร์ของโมเดลทางสถิติจะ อธิบายความแปรปรวนหลักของรูปร่างและการกระจายความตัวแน่นในประชากรกลุ่มนี้ ในกระบวนการทำซ้ำ พารามิเตอร์ของโมเดล รวมถึงตำแหน่ง การวางตัว และขนาด จะถูกค้นหาเพื่อให้ ภาพฉายของโมเดลมีความคล้ายคลึงกับภาพ DXA (รูปที่ 1) จากโมเดล 3 มิติที่ได้ พารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งจะถูกวัดทั่วพื้นผิวกระดูก พร้อมกับค่า BMD เชิงปริมาตรของกระดูกโปร่งภายใน มีรายงาน ค่าความคลาดเคลื่อนสัมบูรณ์เฉลี่ย 0.33 มม. สำหรับความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง และ 72 มก./ซม.³ สำหรับความหนาแน่นของกระดูกเปลือกแข็ง เมื่อเปรียบเทียบ 3D-DXA กับ QCT โดยมีค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์มากกว่าหรือเท่ากับ 0.86 [2]
Flowchart illustrating the iterative process of 3D-DXA.
รูปที่ 1. ผังงานแสดงกระบวนการทำซ้ำของ 3D-DXA ที่ใช้ในการสร้างรูปร่างและการกระจายความหนาแน่นของ กระดูกต้นขาส่วนบน 3 มิติจากภาพ DXA 2 มิติเพียงภาพเดียว ในแต่ละรอบการทำซ้ำ ภาพฉายจะถูก สร้างขึ้นจากอินสแตนซ์โมเดลความหนาแน่นที่ถูกเปลี่ยนรูป ซึ่งรู้จักกันในชื่อ digitally reconstructed radiograph (DRR) จากนั้น DRR จะถูกเปรียบเทียบกับภาพ DXA จริงโดยการคำนวณตัวชี้วัดความคล้ายคลึง เช่น ค่าความคลาดเคลื่อนกำลังสองเฉลี่ย (mean squared error) พารามิเตอร์ของโมเดลและการแปลงความคล้ายคลึง (การหมุน การเลื่อนตำแหน่ง และขนาด) จะถูกปรับในลักษณะ ที่พยายามเพิ่มความคล้ายคลึงในรอบถัดไป กระบวนการนี้จะดำเนินต่อไปจนกว่าจะลู่เข้าสู่คำตอบ (converged) โดยที่ความคล้ายคลึงระหว่าง DRR และภาพ DXA จะไม่เปลี่ยนแปลงเกินกว่าเกณฑ์ที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ดัดแปลงจาก [3]

แม้ว่าจะมีการเสนอวิธีการอื่นๆ สำหรับการสร้างโครงสร้างกระดูก 3 มิติจากภาพ DXA โดยใช้ โมเดลทางสถิติ [4, 5] แต่วิธีการทางซอฟต์แวร์ที่ตีพิมพ์ครั้งแรกใน ปี 2010 [6] คือสิ่งที่ต่อมาได้รับการทำการค้าในชื่อ 3D-DXA โดย Galgo Medical SL (บาร์เซโลนา, สเปน) ซึ่งเป็น บริษัทแยกตัว (spin-off) ของมหาวิทยาลัยปอมเปว ฟาบรา (Pompeu Fabra University) (บาร์เซโลนา, สเปน) ซอฟต์แวร์นี้ต่อมาได้ขยายขีดความสามารถเพื่อวัด ความหนาของกระดูกเปลือกแข็งและความหนาแน่นของมวลกระดูก (BMD) ของกระดูกเปลือกแข็งจากการสร้างภาพจำลองเชิงปริมาตร [2] ซึ่งปัจจุบันมีการทำการค้าในชื่อ 3D-Shaper โดย 3D-Shaper Medical SL (บาร์เซโลนา, สเปน) ซึ่งเป็น บริษัทแยกตัวเพิ่มเติมของ Galgo Medical SL ที่ให้บริการทั้งบริการและซอฟต์แวร์ ซอฟต์แวร์นี้ได้รับอนุญาตให้แก่ DMS Imaging (Mauguio, ฝรั่งเศส) เพื่อจำหน่ายในชื่อ 3D-DXA พร้อมกับอุปกรณ์ Stratos/Medix DXA ของพวกเขา Fujifilm (โตเกียว, ญี่ปุ่น) ก็ จำหน่ายอุปกรณ์ DXA เดียวกันนี้ของ DMS ภายใต้แบรนด์ Fujifilm ชื่อ FDX Visionary DXA นอกจากนี้ Imex Medical (เซา โฮเซ, บราซิล) ก็จำหน่ายอุปกรณ์เหล่านี้ในชื่อซีรีส์ Elipse และ Radiología SA (มาดริด, สเปน) ก็จำหน่ายในชื่อ Radioscore - DR ซึ่งทั้งหมดนี้รวมถึงตัวเลือกในการเพิ่ม 3D-DXA
ในฐานะผู้พัฒนาวิธีการทางซอฟต์แวร์ดั้งเดิม [1] ข้าพเจ้ามีความเข้าใจอย่างลึกซึ้งถึง ข้อจำกัดที่มีอยู่ซึ่งอาจไม่ชัดเจนสำหรับผู้ใช้และนักวิจัยท่านอื่น แม้ว่าข้าพเจ้าจะได้อธิบายข้อจำกัดหลัก ของซอฟต์แวร์นี้ในจดหมายถึงบรรณาธิการของวารสาร Bone [7] แต่ 3D-DXA ก็ยังคงได้รับ การจำหน่ายและใช้งานทั่วโลก 3D-Shaper ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลในสหภาพยุโรป ญี่ปุ่น ไทย อาร์เจนตินา และการรับรอง 510(k) จาก FDA ซึ่งอนุญาตให้ใช้สำหรับการวินิจฉัยและตัดสินใจ การรักษาในผู้ป่วย เมื่อพิจารณาถึงการรับรองเหล่านี้ จึงเป็นเรื่องสำคัญและเร่งด่วนที่จะต้องจัดการและชี้แจง ความเข้าใจผิดบางประการเกี่ยวกับซอฟต์แวร์นี้ เพื่อเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับข้อจำกัดของมัน

ข้อจำกัดทางระเบียบวิธี (Methodological limitations)

ในส่วนนี้ ข้าพเจ้าจะอธิบายข้อจำกัดบางประการของระเบียบวิธีที่เป็นพื้นฐานของ 3D-DXA รวมถึง รายละเอียดการใช้งานเฉพาะเจาะจงที่อาจส่งผลให้เกิดความคลาดเคลื่อนเพิ่มเติม

พารามิเตอร์กระดูกเปลือกแข็งไม่ได้ถูกวัดจริง (Cortical parameters are not measured)

ปัญหาหลักอยู่ที่การขาดการมองเห็นกระดูกเปลือกแข็งในภาพ DXA สำหรับ 3D-DXA เพื่อที่จะหาค่าพารามิเตอร์ ของกระดูกเปลือกแข็ง เพื่อแสดงภาพนี้ ข้าพเจ้าขออ้างถึงรูปภาพจาก จดหมายถึงบรรณาธิการของวารสาร Bone (รูปที่ 2) ภาพ DXA แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าในตำแหน่งส่วนใหญ่ บนพื้นผิวกระดูก ไม่มีกระดูกเปลือกแข็งที่สังเกตเห็นได้ชัดเจนที่จะนำมาหาค่าพารามิเตอร์ สิ่งนี้ใช้ได้ กับขอบร่างของภาพฉายกระดูก (A) และเป็นจริงโดยเฉพาะอย่างยิ่งในที่ที่กระดูกเปลือกแข็งสองชิ้นที่อยู่ตรงข้ามกันตั้งฉาก กับตัวตรวจจับรังสีเอกซ์ (B) สิ่งนี้เห็นได้ชัดในภาพนี้จากเครื่องสแกน GE iDXA ที่มีขนาดพิกเซล 0.3 x 0.25 มม. แต่จะยิ่งชัดเจนขึ้นในภาพที่ใช้เครื่อง GE Prodigy DXA รุ่นเก่า ซึ่งให้ภาพที่มีความละเอียด ต่ำกว่ามากด้วยขนาดพิกเซล 0.6 x 1.05 มม. แต่ก็ได้รับการรองรับโดยซอฟต์แวร์ 3D-Shaper เช่นกัน
Example DXA hip scan of a young adult acquired using the GE iDXA scanner.
รูปที่ 2. ตัวอย่างการสแกนสะโพกด้วย DXA ของผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาวที่ได้จากการสแกนด้วยเครื่อง GE iDXA รูปนี้เคยได้รับการตีพิมพ์ใน [7]

แทนที่จะวัดพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งโดยตรงจากภาพ DXA 3D-DXA จะลงทะเบียนโมเดลทางสถิติของ รูปร่างและการกระจายความหนาแน่นลงบนภาพ DXA [7] และสกัดพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็ง จากโมเดลนี้ [2] โมเดลนี้สร้างขึ้นจากชุดข้อมูลการสแกน QCT ที่ผ่านการสอบเทียบ ซึ่งค่า Hounsfield unit ของวอกเซลในการสแกน CT มาตรฐานจะถูกแปลงเป็นค่า BMD โดยใช้แฟนทอมสำหรับการสอบเทียบ
ในการสร้างโมเดล กระดูกต้นขาส่วนบนในการสแกน QCT แต่ละครั้งจะถูกแบ่งส่วนก่อน ซึ่งหมายความว่าพื้นผิวเมช (surface mesh) ของ กระดูกต้นขาส่วนบนจะถูกสร้างขึ้น จากนั้นเทคนิคทางคณิตศาสตร์ เช่น การวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก (Principal Component Analysis) จะถูกนำมาใช้กับ จุดของพื้นผิวกระดูกต้นขาที่จัดเรียงแล้ว ส่งผลให้ได้รูปร่างเฉลี่ยและชุดขององค์ประกอบหลัก (Principal Components - PCs) ที่อธิบายความแปรปรวนของรูปร่าง โดยเรียงลำดับตามความสำคัญ
ในการสร้างโมเดลทางสถิติของการกระจายความหนาแน่น ปริมาตร QCT จะถูกเปลี่ยนรูปให้ตรงกับรูปร่างเฉลี่ย และ วิธีการทางสถิติเดียวกันจะถูกนำมาใช้กับค่า BMD ในปริมาตร ทำให้เกิดปริมาตรเฉลี่ยและชุดของ PCs ที่อธิบายความแปรปรวนของความหนาแน่นของมวลกระดูกทั่วทั้งปริมาตร
องค์ประกอบหลักแต่ละตัวแสดงถึงลักษณะที่รูปร่างหรือความหนาแน่นของกระดูกสามารถแปรผันได้ (รูปที่ 3) พารามิเตอร์ของโมเดลคือปัจจัยตัวเลขที่กำหนดว่าปริมาณของ องค์ประกอบแต่ละตัวจะถูกเพิ่มเข้าไปในโมเดลเฉลี่ยมากน้อยเพียงใด การปรับพารามิเตอร์เหล่านี้จะปรับเปลี่ยนรูปร่างหรือการกระจายความหนาแน่น ทำให้เกิดอินสแตนซ์โมเดลใหม่ พารามิเตอร์จะถูกจำกัดให้อยู่ในช่วง 2.5 ถึง 3 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานของ ความแปรปรวนโดยทั่วไป เพื่อให้แน่ใจว่าโมเดลกระดูกจะดูสมจริงเสมอตามชุดของการสแกน QCT ที่มันถูกสร้างขึ้น มา ในการสร้างอินสแตนซ์ใหม่ของโมเดล ปริมาตรความหนาแน่นจะถูกเปลี่ยนรูปให้ตรงกับรูปร่างใหม่ โดยใช้การแปลงแบบ Thin Plate Splines (TPS) ที่คำนวณด้วยชุดย่อยของจุดรูปร่าง
The mean and the first three principal components (PCs) of the shape model (left) and projections of the density model (right), varying between -3 and +3 standard deviations (σ).
รูปที่ 3. ค่าเฉลี่ยและองค์ประกอบหลักสามรายการแรก (PCs) ของโมเดลรูปร่าง (ซ้าย) และภาพฉายของโมเดลความหนาแน่น (ขวา) ที่แปรผันระหว่าง -3 และ +3 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (σ) ดัดแปลงจาก [3]

ต่อจากนั้น 3D-DXA จะสร้างภาพจำลอง 3 มิติโดยการเปลี่ยนพารามิเตอร์ของโมเดลซ้ำๆ และสร้าง อินสแตนซ์โมเดลที่สอดคล้องกัน รวมถึงการหมุนและเลื่อนโมเดล จนกระทั่งภาพฉายของโมเดล ตรงกับภาพ DXA ตามเกณฑ์ตัวชี้วัดความคล้ายคลึงที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (รูปที่ 1)
จากนั้นความหนาของกระดูกเปลือกแข็งและความหนาแน่นของกระดูกเปลือกแข็งจะถูกวัดจากอินสแตนซ์ของโมเดลโดยใช้วิธีการ ที่เทียบเท่ากับแนวทางการขจัดความเบลอ (deconvolution) ที่เสนอสำหรับ QCT [8] ดังนั้น พารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็ง จึงไม่ได้ถูกวัดจากภาพ DXA แต่มาจากโมเดลพารามิเตอร์ที่ถูกลงทะเบียนบนภาพนี้
ดังนั้น เมื่อแผนที่พารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งถูกนำเสนอโดย 3D-DXA โดยมีค่าในตำแหน่งที่ไม่สามารถ วัดกระดูกเปลือกแข็งได้อย่างแน่นอน [9, 10, 11, 12, 13] แผนที่เหล่านี้จึงได้มาจากอินสแตนซ์ของโมเดลเท่านั้น แม้ว่า 3D-Shaper Medical จะชี้แจงในคำตอบต่อจดหมายถึงบรรณาธิการของวารสาร Bone [14] ว่าพารามิเตอร์เหล่านี้ เป็นการประมาณค่ามากกว่าการวัด แต่คำอธิบายที่แม่นยำกว่าคือ 3D-DXA ทำนายค่าเหล่านี้ โดยใช้วิธีการทางสถิติที่ซับซ้อนและอาจเกิดข้อผิดพลาดได้ง่าย เนื่องจากการมองเห็นกระดูกเปลือกแข็งที่จำกัดใน ภาพ DXA ซอฟต์แวร์จึงอาศัยความหนาแน่นของกระดูกโดยรวมเป็นหลักและถูกจำกัดโดยลักษณะทางสถิติ ของประชากรชาวสเปนที่เป็นฐานของโมเดล ผลกระทบในวงกว้างของข้อจำกัดนี้ จะถูกสำรวจเพิ่มเติมในบทวิจารณ์นี้
Example of generating an instance of a density model and measuring the cortical parameters.
รูปที่ 4. ตัวอย่างการสร้างอินสแตนซ์ของโมเดลความหนาแน่นและการวัดพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งจากปริมาตรนี้ แผงด้านบนแสดงภาพตัดขวางของโมเดลความหนาแน่นที่มีค่าเฉลี่ย, PC1, PC2, PC3 และอินสแตนซ์โมเดลใหม่ ที่สร้างขึ้นโดยการรวมเชิงเส้นของปริมาตรเหล่านี้ ด้านล่างเราจะเห็นค่าของวอกเซลที่นำมาจากเส้นใน ปริมาตรที่ระบุด้วยเส้นสีแดงในภาพตัดขวาง ทางด้านซ้ายสุดเราจะเห็นได้ว่าโมเดลขั้นบันได (สีแดง) ถูกติดตั้งเข้ากับค่าของวอกเซลโดยการปรับโมเดลให้เรียบ (สีน้ำเงิน) ได้อย่างไร สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดความหนาของกระดูกเปลือกแข็งและค่า vBMD ของกระดูกเปลือกแข็ง ซึ่งสามารถรวมเป็นค่า BMD ของพื้นผิว (sBMD) (สีเขียว) เมื่อทำเช่นนี้ที่ทุกจุดบน พื้นผิวกระดูก จะสามารถสร้างแผนที่พื้นผิวกระดูกเปลือกแข็งที่มีรหัสสีได้ดังที่แสดงไว้ด้านบน

จำนวนพารามิเตอร์ของโมเดลที่ใช้ (Number of model parameters used)

ไม่มีพารามิเตอร์เดียวที่เพิ่มความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง แต่การแสดงผลของกระดูกเปลือกแข็ง ขึ้นอยู่กับการรวมเชิงเส้นของปริมาตร 3 มิติเฉลี่ยและ PCs ของโมเดลความหนาแน่น ใน รูปที่ 4 เราสามารถเห็นตัวอย่างว่าค่าเฉลี่ยและ PCs สามรายการแรกสามารถสร้าง อินสแตนซ์โมเดลใหม่ได้อย่างไร ในตัวอย่างนี้ พารามิเตอร์ของโมเดล ซึ่งเป็นตัวคูณสำหรับ PCs มีค่าเท่ากับ 2, 3 และ -1.5 ตามลำดับ ในขณะที่ PC1 เพิ่มหรือลดความหนาแน่นในทุกที่ PCs อื่นๆ จะเปลี่ยน การกระจายความหนาแน่นในรูปแบบที่ไม่สามารถอธิบายได้ รูปนี้ยังแสดงให้เห็นว่าพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็ง ถูกประมาณจากปริมาตรใหม่นี้โดยการปรับโมเดลขั้นบันไดให้เรียบได้อย่างไร การปรับเปลี่ยนความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง ความหนาแน่นของกระดูกเปลือกแข็ง หรือความหนาแน่นของกระดูกโปร่งอย่างเจาะจงและเป็นอิสระต่อกัน หากทำได้ จะต้องใช้การรวมกันที่ซับซ้อนขององค์ประกอบหลักหลายรายการ และส่งผลให้ต้องใช้พารามิเตอร์ของโมเดลจำนวนมาก
โดยปกติแล้ว ชุดย่อยขององค์ประกอบหลักจะถูกเก็บไว้เพื่ออธิบายโหมดหลักของความแปรปรวน สิ่งนี้ช่วยลด ความแปรปรวนของการกระจาย BMD และจุดบนพื้นผิวให้เหลือเพียงชุดพารามิเตอร์ที่ลดลง โมเดลต้องใช้พารามิเตอร์จำนวนเท่าใด โดยทั่วไปจะกำหนดโดยการคำนวณจำนวนพารามิเตอร์ของโมเดลรูปร่างและความหนาแน่นที่อธิบาย 95% ของ ความแปรปรวนภายในประชากร หรือโดยการกำหนดจุด "ศอก" (elbow) ในกราฟความแปรปรวนสะสม อย่างไรก็ตาม วิธีที่แม่นยำกว่าคือการใช้ Horn's parallel analysis [6] ซึ่งประเมินทางคณิตศาสตร์ว่า PCs ใด ควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นสัญญาณรบกวน (noise) และสามารถละทิ้งได้
แม้ว่าจำนวนพารามิเตอร์ที่ใช้จะเป็นองค์ประกอบที่สำคัญในแนวทางการสร้างโมเดลทางสถิติใดๆ แต่ตามความรู้ของข้าพเจ้า จำนวนนี้ หรือวิธีการที่ได้มาซึ่งจำนวนนี้ ไม่เคยได้รับการเปิดเผยโดย 3D-Shaper Medical หาก จำนวนพารามิเตอร์มีขนาดไม่เหมาะสมตามที่กำหนดโดย Horn's parallel analysis มันอาจจะไม่สามารถ เป็นตัวแทนของช่วงความแปรปรวนทั้งหมดในสัณฐานวิทยาของกระดูกต้นขาของประชากรที่นำเข้าได้อย่างถูกต้อง นอกจากนี้ หาก จำนวนพารามิเตอร์นี้ไม่เท่ากันในการใช้งานเพื่อการวิจัยและทางคลินิก จะเกิดความไม่เชื่อมโยงกันใน ความแม่นยำที่รายงานและความแม่นยำทางคลินิกของ 3D-DXA

ความลำเอียงของประชากรที่อาจเกิดขึ้น (Potential population bias)

โมเดลกระดูก 3 มิติใดๆ ที่สร้างโดย 3D-DXA นั้นได้มาจากสถิติเกี่ยวกับความแปรปรวนของประชากรที่นำเข้า ในกรณีของ 3D-Shaper โมเดลทางสถิติถูกสร้างขึ้นจากประชากรชาวสเปนจำนวน 81 คนที่เป็นผู้หญิง และ 30 คนที่เป็นผู้ชาย โดยมีอายุเฉลี่ย 56.2 ± 12.1 ปี [30 ปี – 84 ปี] [2] โดยไม่ได้รับการรักษาหรือมีโรคที่ส่งผลกระทบต่อเมแทบอลิซึมของกระดูก [15] เป็นที่ชัดเจนว่าสัณฐานวิทยาของกระดูกต้นขาระหว่างชายและหญิงมีความแตกต่างกัน แต่ ลักษณะทางประชากรศาสตร์ก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน ตัวอย่างเช่น กระดูกต้นขาของประชากรผิวขาวมีความแตกต่าง อย่างมีนัยสำคัญจากประชากรชาวเอเชีย ดังที่ได้บันทึกไว้ในการศึกษาก่อนหน้านี้ [16]
โมเดลที่สร้างจากประชากรผิวขาวจะไม่สามารถสร้างภาพจำลองที่เหมาะสมกับทุกตัวแบบใน ประชากรชาวเอเชียได้ เนื่องจากพารามิเตอร์ของโมเดลทางสถิติถูกจำกัดให้อยู่ภายใน 3 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน รอบโมเดลกระดูกต้นขาเฉลี่ยของประชากรชาวสเปน ตัวอย่างเช่น การศึกษาหนึ่งรายงานว่าผู้หญิงผิวขาวมี ความหนาของกระดูกเปลือกแข็งที่คอกระดูกต้นขา 1.84±0.03 มม. ในขณะที่ผู้หญิงเกาหลีอยู่ที่ 2.41±0.71 มม. ตามที่วัดได้จากการสแกน QCT [17] ดังนั้น ผู้หญิงเกาหลีที่มีความหนาของกระดูกเปลือกแข็งเฉลี่ย 2.41 มม. จะอยู่นอก ช่วงความแปรปรวนสำหรับประชากรผิวขาวเมื่อถูกจำกัดไว้ที่สามส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (1.75–1.93 มม.) ตัวอย่างนี้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการให้โมเดลเป็นตัวแทนของประชากรเป้าหมาย
แม้ว่าการวัดด้วย 3D-DXA จะมีความสัมพันธ์กับ QCT ในประชากรญี่ปุ่น [18] แต่นี่เป็น เพียงเพราะพารามิเตอร์ทั้งหมดมีความสัมพันธ์กับ BMD เชิงพื้นที่ (areal BMD) ไม่ได้หมายความว่าได้ภาพจำลองที่เฉพาะเจาะจง กับผู้ป่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งที่ประมาณไว้อาจเบี่ยงเบนไปจากค่าจริงอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับการกระจายเชิงพื้นที่ของพวกมัน แม้ว่ารูปร่างกระดูกต้นขาที่ทำนายไว้จะผิดพลาด แต่ค่าความหนาแน่น รวมถึงความหนาของกระดูกเปลือกแข็งและ BMD ของกระดูกเปลือกแข็ง จะยังคงสะท้อน aBMD ตราบใดที่ภาพฉายของ โมเดลทางสถิติทับซ้อนกับกระดูกในภาพ DXA เป็นส่วนใหญ่ บุคคลที่มี aBMD ต่ำจะมี vBMD ต่ำ BMD ของกระดูกเปลือกแข็งต่ำ และกระดูกเปลือกแข็งที่บางกว่าเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มี aBMD สูงในประชากรใดๆ นอกจากนี้ [18] รายงานเพียงค่าความสัมพันธ์ และอาจมีความลำเอียงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้โมเดล ที่พัฒนาจากประชากรชาวสเปนกับประชากรชาวญี่ปุ่น ซึ่งอาจส่งผลที่ตามมาทางคลินิก แม้จะมี ข้อจำกัดพื้นฐานนี้ 3D-DXA ก็กำลังทำตลาดในเอเชีย รวมถึงประเทศต่างๆ เช่น ญี่ปุ่น ไทย และ อินเดีย
โมเดลทางสถิติจำเป็นต้องได้รับการฝึกฝนกับประชากรที่จะนำไปใช้ ซึ่งอาจหมายถึงการสร้างโมเดลแยกกัน สำหรับแต่ละเพศ ชาติพันธุ์ และอาจรวมถึงประเภทของการรักษา หรือโดยการรวมกลุ่มย่อยเหล่านี้ทั้งหมดไว้ในโมเดลเดียว โดยมีเงื่อนไขว่าต้องเก็บรักษาพารามิเตอร์ไว้เพียงพอที่จะจับช่วงความแปรปรวนทั้งหมด หลักการนี้เป็นที่ยอมรับ เป็นอย่างดีสำหรับเครื่องมือการเรียนรู้ของเครื่อง (machine learning) และปัญญาประดิษฐ์ [19, 20, 21, 22] แต่มีความสำคัญยิ่งกว่าสำหรับ แนวทางการสร้างโมเดลทางสถิติ ซึ่งโมเดลจะถูกจำกัดอย่างแข็งขันโดยประชากรที่นำเข้า อย่างไรก็ตาม 3D-DXA ได้ถูกนำมาใช้ในการศึกษาที่มีประชากรแตกต่างจากประชากรโมเดลอย่างเห็นได้ชัด ได้แก่: นักเต้นมืออาชีพ [9] นักฟุตบอลและนักว่ายน้ำ [23] ผู้หญิงอายุน้อยที่เป็นโรคอ้วน [24] ผู้หญิงผิวดำ [25] ผู้ป่วยที่มีมวลกระดูกสูง [11] ผู้ใหญ่ที่มีภาวะขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต [26] ผู้ป่วยโรคสะเก็ดเงิน [27] ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 [28] ผู้ป่วยภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานเกินแบบปฐมภูมิ [10, 29] ผู้ป่วยโรคอะโครเมกาลี (acromegaly) [30] ผู้ป่วยดาวน์ซินโดรม [13] ผู้ป่วยหลังการผ่าตัดตัดกระเพาะแบบสลีฟ (sleeve gastrectomy) [31] ผู้ชายที่บาดเจ็บไขสันหลัง [32] ชายวัยกลางคนและผู้สูงอายุชาวออสเตรเลียที่มีมวลกระดูกต่ำ [33] และที่น่ากังวลที่สุดคือ ผู้รอดชีวิตจากมะเร็งในเด็ก [34]

ความแม่นยำในการสร้างภาพจำลองที่จำกัด (Limited reconstruction accuracy)

3D-DXA เป็นวิธีการที่มีความซับซ้อนสูงและมีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาดในหลายขั้นตอน ซึ่งรวมถึงความไม่ถูกต้องจาก การสอบเทียบ QCT, การลงทะเบียนแบบเปลี่ยนรูปได้สำหรับการสร้างโมเดลทางสถิติ, การเปลี่ยนรูปของโมเดลความหนาแน่นไปยัง อินสแตนซ์รูปร่าง, ความคลาดเคลื่อนใน BMD และความละเอียดระหว่าง QCT และ DXA, และการลดทอนความซับซ้อนของภาพฉายโมเดลโดย ภาพฉายแบบไอโซเมตริกแทนภาพฉายแบบแฟนบีม (fan beam projection) ปัจจัยแต่ละอย่างเหล่านี้สามารถนำมาซึ่งความเบี่ยงเบนในรูปแบบที่คาดเดาไม่ได้ ซึ่งอาจทำให้ผลลัพธ์บิดเบือน นอกจากนี้ รายละเอียดการใช้งานเฉพาะเจาะจง เช่น การสร้าง โมเดลทางสถิติจากกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กมากของชาวสเปนผู้ใหญ่เพียง 111 คน (ซึ่งจำกัดความแปรปรวนในรูปร่าง ความหนาแน่น และความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง) ยิ่งจำกัดความสามารถในการนำไปใช้ของเครื่องมือซอฟต์แวร์นี้
นอกจากนี้ ยังไม่ชัดเจนว่า 3D-Shaper สามารถอ่านไฟล์ข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์ของเครื่อง GE และ Hologic ได้อย่างถูกต้องหรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับการใช้ปัจจัยการสอบเทียบและการแก้ไขที่ถูกต้องสำหรับองค์ประกอบของร่างกาย ที่แตกต่างกัน ความไม่ถูกต้องที่อาจเกิดขึ้นเหล่านี้อาจมีอิทธิพลต่อผลลัพธ์ของ 3D-Shaper เมื่อนำไปใช้กับประชากรที่แตกต่างกันหรือ เมื่อลักษณะของประชากรเปลี่ยนไปตามกาลเวลา
เป็นที่เข้าใจได้ว่า หากรูปร่างและการวางตัวของกระดูกต้นขาส่วนบนไม่ตรงกับภาพ DXA อย่างสมบูรณ์ ภายในความแม่นยำระดับต่ำกว่ามิลลิเมตร ก็ไม่น่าจะเป็นไปได้ที่จะสกัดความหนาของกระดูกเปลือกแข็งภายใน ความแม่นยำระดับต่ำกว่ามิลลิเมตร หรือความหนาแน่นของกระดูกเปลือกแข็งได้ น่าเสียดายที่มันเป็นไปไม่ได้ที่จะสร้างภาพจำลอง ที่สมบูรณ์แบบจากภาพ DXA 2 มิติเพียงภาพเดียว ดังที่การศึกษาในระยะแรกด้วย 3D-DXA ได้แสดงให้เห็นแล้ว [35] ในที่นี้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มมุมมองที่สองจะลดข้อผิดพลาดของรูปร่างจาก 1.3 มม. เป็น 0.9 มม. และข้อผิดพลาดของ BMD จาก 4.4% เป็น 3.2% ซึ่งบ่งชี้ถึงภาพจำลองที่ไม่เหมาะสมอย่างชัดเจนจากมุมมองเดียว ในทางตรงกันข้าม การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์สร้างปริมาตรโดยใช้ภาพฉายหลายร้อยภาพที่ได้จากทุกมุมรอบกระดูกต้นขา ด้วยเหตุนี้ QCT จึงอนุญาตให้มีการวัดพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งและกระดูกโปร่งได้อย่างอิสระ
3D-DXA สามารถผลิตโมเดลกระดูกต้นขาที่มีสัณฐานวิทยาแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิงขึ้นอยู่กับว่าการค้นหาพารามิเตอร์ของโมเดล ลู่เข้าที่ใด โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากไม่กู้คืนการหมุนที่ถูกต้อง สิ่งนี้อาจแตกต่างกันอย่างมาก ดังที่เห็นได้จากการศึกษา โดยใช้ 3D-DXA ที่เกี่ยวข้องกับการสแกน DXA ซ้ำในวันเดียวกัน ซึ่งเปิดเผยความแตกต่างในการทำนายความแข็งแรงสูงถึง 62% [36] การศึกษานี้ยังรายงานความแตกต่างของ BMD แบบองค์ประกอบต่อองค์ประกอบ (element-by-element) ที่ถึง 30 ± 50% ซึ่ง น่าจะสะท้อนถึงความแม่นยำในการทำซ้ำที่ต่ำสำหรับพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งด้วยเช่นกัน แม้ว่าตัวเลขเหล่านี้จะไม่ ได้ถูกระบุไว้ ในการศึกษาแยกต่างหาก ความสัมพันธ์ระหว่างค่าความหนาแน่นของ 3D-Shaper และ QCT ก็ถูกรายงานว่า ต่ำ (r2 = 0.48) [37] ซึ่งยิ่งบ่งชี้ถึง ความแม่นยำในการสร้างภาพจำลองเฉพาะบุคคลที่จำกัด
ในการศึกษาเกี่ยวกับการวัดพารามิเตอร์โครงสร้างของกระดูกต้นขาโดยใช้ 3D-DXA มีรายงานค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ r = 0.86 สำหรับความยาวแกนคอกระดูกต้นขา [38] เมื่อหาความสัมพันธ์ระหว่างการวัดที่ได้มาจาก ปริมาตร 3D-DXA กับการวัดค่าความจริง (ground truth) จาก CT ซึ่งแย่กว่าเมื่อวัดโดยตรงใน ภาพ DXA (r = 0.90, [39]) นอกจากนี้ มุมคอกระดูกต้นขาเมื่อเทียบกับแท่งกระดูก (femoral neck shaft angles) ที่ผลิตโดย 3D-DXA ก็มี ความแม่นยำจำกัด (r = 0.71, [38]) เหตุผลที่ชัดเจนสำหรับการขาดความแม่นยำนี้ก็เพราะ หัวกระดูกต้นขาถูกแยกออกจากกระบวนการสร้างภาพจำลองโดยใช้หน้ากาก (mask) เพื่อป้องกันไม่ให้การทับซ้อนของกระดูกเชิงกรานครึ่งซีก (hemipelvis) มารบกวนการสร้างภาพจำลอง แม้ว่าสิ่งนี้จะสามารถแก้ไขได้โดยการเพิ่มโมเดลที่สองของกระดูกเชิงกรานครึ่งซีก เช่นใน [5]
การศึกษาที่ประเมินความสามารถของ 3D-DXA ในการวัดพารามิเตอร์ของกระดูกเปลือกแข็งรายงานความแตกต่างของความหนา (mean ± standard deviation) ของกระดูกเปลือกแข็งระหว่าง 3D-DXA และ QCT คือ 0.04 ± 0.21 มม. ที่คอกระดูกต้นขา และ -0.07 ± 0.15 มม. ที่ โทรแคนเตอร์ (trochanter) [2] การศึกษานี้ยังนำเสนอรูปภาพที่แสดงค่าเฉลี่ยและค่าสูงสุดสัมบูรณ์ ของข้อผิดพลาดในการประมาณความหนาของกระดูกเปลือกแข็งทั่วพื้นผิวโมเดลกระดูกต้นขา (รูปที่ 5) โดยมีข้อผิดพลาดเฉลี่ยมากกว่า 0.2 มม. และข้อผิดพลาดสูงสุดมากกว่า 1 มม. ในพื้นที่ส่วนใหญ่ของพื้นผิวกระดูกต้นขา ในการเปรียบเทียบ การศึกษา QCT ที่วัด การเปลี่ยนแปลงความหนาของกระดูกเปลือกแข็งหลังการรักษาด้วยยา alendronate เป็นเวลา 18 เดือน รายงานการเพิ่มขึ้น 1.4% ซึ่งสอดคล้องกับ การเพิ่มขึ้นประมาณ 0.018 มม. ของความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง [40] ข้อมูลที่รวบรวมจากการทดลองทางคลินิกสามรายการ เกี่ยวกับ teriparatide บ่งชี้ว่าความหนาของกระดูกเปลือกแข็งเพิ่มขึ้น 0.035 มม. [41] เมื่อพิจารณาว่าข้อผิดพลาดของ 3D-DXA นั้นเกินกว่าการเปลี่ยนแปลงทั่วไปที่เกิดจากการรักษานี้ การวัดด้วย 3D-DXA จึงไม่น่าจะ แยกแยะได้อย่างน่าเชื่อถือระหว่างผลกระทบที่เกิดจากการรักษาจริงและสัญญาณรบกวนทางระเบียบวิธี กล่าวอีกนัยหนึ่ง หาก กระดูกเปลือกแข็งของบุคคลดูเหมือนจะเปลี่ยนแปลง ก็ยังไม่ชัดเจนว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นจากความเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่แท้จริง หรือจากข้อผิดพลาดในการวัดที่มีอยู่ใน 3D-DXA
Color coded map of cortical thickness estimation errors of 3D-DXA.
รูปที่ 5. แผนที่รหัสสีของค่าเฉลี่ย (บน) และค่าสูงสุด (ล่าง) ของข้อผิดพลาดในการประมาณความหนาของกระดูกเปลือกแข็ง ของ 3D-DXA เมื่อเทียบกับการสแกน QCT ของวัตถุเดียวกัน ดัดแปลงจากรูปที่ 8 ใน [2]

Limited benefit over areal BMD

In the statistical density model that 3D-DXA uses, the first model parameter accounts for the vast majority of the variation, and increasing its value leads to an increase in both the overall density and all cortical parameters [7]. Given that there is little information about the cortex in the DXA image, 3D-DXA primarily relies on the overall density, and thus, on the first model parameter. As a consequence, the cortical and trabecular parameters are inherently correlated. Although there may be some contribution from the inferior medial and lateral cortices of the shaft that are visible in the DXA image, the parameters returned by 3D-DXA predominantly reflect the total areal BMD (aBMD). This means that, if aBMD increases, the 3D-DXA analysis will show simultaneous increases in trabecular BMD, cortical BMD and cortical thickness. Indeed, a recent study presented at the 2024 European Calcified Tissue Society congress [42] and the 2024 annual meeting of the American Society for Bone and Mineral Research [43] confirms that 3D-shaper parameters are highly correlated to aBMD and therefore do not provide additional fracture prediction information.
Furthermore, while the 3D-DXA reconstruction does capture the overall femoral silhouette visible in the DXA image, its ability to recover the neck axis length and neck shaft angle is limited. As a consequence, the reconstructed shape mainly reflects the general bone size, which is already provided by aBMD and does not add much to fracture strength prediction. Illustrative of this is the finding that strength predictions from 3D-DXA correlated with QCT (r2 = 0.88), but were not statistically better than when predicted only by femoral neck aBMD from the DXA image (r2 = 0.87) [37]. A study by 3D-Shaper Medical shows a similar correlation (r2=0.86) but a comparison with aBMD was excluded [44]. In a different study on a Japanese population, measures from 3D-Shaper were not statistically better in predicting hip fracture than the total hip aBMD [45].
There have been other articles published on a similar method of registering a 3D statistical model onto a 2D DXA image and predicting femoral strength [46, 47], with one study showing an improvement over aBMD in fracture risk prediction [48]. This method may offer some advantages over 3D-DXA, such as the use of an additional pelvic model to help recover the full proximal femur shape. Although it remains subject to many of the same methodological limitations.
If 3D-DXA fails to outperform aBMD alone, it certainly cannot surpass a combination of aBMD and HSA parameters, which are directly measured from DXA images. This highlights the fundamental limitations of 3D-DXA and calls into question its justification for use in clinical or research settings. Nonetheless, 3D-Shaper Medical now offers a 3D-DXA based finite element analysis as a service.

Methods of validation

Despite the inherent limitations of 3D-DXA, numerous publications report positive findings on its accuracy. This discrepancy can be attributed to the use of inappropriate validation methods [21, 22] that tend to obscure the true limitations of the software. In the following sections, I will discuss the issues with these validations and how they create a perception of 3D-DXA’s reliability and clinical utility.

Wrong performance assessment metrics

3D-Shaper Medical compared the surface mesh generated by 3D-DXA from a DXA image with the surface mesh manually generated from the same subjects QCT scan, resulting in a mean point-to-surface distance of 0.93 mm [2]. They also compared the cortical parameters, finding a mean absolute error of 0.33 mm for cortical thickness and 72 mg/cm³ for cortical density. However, there is no frame of reference to determine whether these reported errors are acceptable, which means these metrics do not necessarily validate the effectiveness of the software.
Another way in which 3D-DXA was evaluated was through the use of correlations. Correlation coefficients of 0.86, 0.93, 0.95 and 0.91 were reported for trabecular, cortical, and integral vBMD, and cortical thickness respectively. However, these strong correlations are primarily due to the fact that all cortical parameters in both 3D-DXA models and QCT scans correlate strongly with overall density. Patients with higher-than-average aBMD in their DXA scans will, on average, also exhibit increased trabecular, cortical, and integral vBMD, along with a thicker cortex. These correlation results do not provide conclusive evidence of the software’s accuracy in generating patient-specific reconstructions and, in fact, may create a misleading impression of its performance.
Correlations are also used to evaluate population-based studies using 3D-DXA. Similar effects can be seen when 3D-DXA analyses show significant correlations between its parameters and the tested factors or across different populations. This is again because these parameters are inherently correlated with overall BMD and thus directly reflect changes or differences in aBMD. The findings may appear sensible and can closely mirror true changes. For instance, exercise increases both overall density and cortical bone mineral content [49], leading to seemingly sensible results from a 3D-DXA analysis when aBMD increases due to exercise. However, these do not reflect the actual cortical parameters themselves, but merely the underlying changes or differences in aBMD. Consequently, these studies can create a misleading impression of the effectiveness of 3D-DXA, giving a false sense of its capability to measure cortical parameters accurately.
A more appropriate evaluation would involve comparing the cortical parameters against a basic baseline model, such as a blind estimator. Here a blind estimator refers to a simple, naive method of estimation that does not account for individual variability and instead applies an average value from the entire population to all subjects. For example, a blind estimator for cortical thickness would use the mean cortical thickness map from a group of individuals and apply it uniformly to every case, regardless of their specific characteristics. This approach serves as a baseline, or minimum standard, against which more advanced methods should be evaluated. Any sophisticated method should, at the very least, outperform this basic estimation. To the best of my knowledge, such an evaluation has not yet been published.
Most publications on the 3D-DXA software showcase only successful reconstructions, which can create a false sense of confidence in the software’s reliability. To quantitatively assess the reliability of 3D-DXA, an evaluation of the failure rate can be performed. In a previous study [51], although not explicitly stated, only 80 out of 173 subjects were retained after excluding reconstructions identified as inaccurate through comparison of the model projections with the DXA images, yielding a failure rate exceeding 50%. To enable such an assessment, 3D-Shaper would need to provide a side-by-side display of the model projection and the DXA image. A more robust evaluation, however, would compare renderings and cross-sectional views of the resulting volumes with the ground-truth QCT scans and assess the failure rate in an independent evaluation.
In some instances, merely observing significant changes or differences is presented as evidence that 3D-DXA works, while disregarding whether the actual effects are correct. In response to my letter to the editor, significant differences between treatment groups were presented as evidence of 3D-DXA’s efficacy. However, in this assessment, the authors provide 2 different results for cortical BMD changes after TPTD treatment, one showing a significant increase [52] and the other a nonsignificant decrease [15]. Neither of these reflects the actual change that one would expect in TPTD treatment, as I explain in Section “Misleading results in drug efficacy studies”.

Absence of multiple comparison correction

The concern in this section is not primarily related to the 3D-DXA software itself, but rather to the service provided by 3D-Shaper Medical and the subsequent publications. The critical issue lies in the lack of multiple comparison corrections when reporting changes or differences in the 3D-DXA parameters, particularly in the cortical parameter maps.
Applying multiple comparison corrections is crucial when analyzing data with multiple distinct measurements. For 3D-Shaper, the software generates 71 bone parameters, with each representing a separate statistical test. Without adjusting for these multiple comparisons, such as with a Bonferroni correction, the likelihood of obtaining significant results by chance increases, leading to false conclusions. Despite this, studies using 3D-Shaper often report significant changes or differences without applying any form of multiple comparison correction [10, 24, 27, 28], creating an unwarranted sense of confidence in the results. This can be misleading when certain parameters are measured but not reported, a form of p-hacking bias [53], where significant results are highlighted while ignoring the increased risk of false positives due to the large number of tests conducted.
A similar issue occurs when studies using 3D-Shaper present color-coded maps showing changes or differences in cortical parameters on the bone surface or BMD values in the volume. In these cases, each vertex or voxel represents an individual statistical test, with significance often determined by a simple t-test at each point [9, 10, 11, 12, 13, 28, 52, 54, 55]. This approach highlights seemingly significant regions in the color-coded maps, creating the illusion of localized changes or differences where there are none. When presenting changes or differences in the volume through color-coded cross-sectional views, the statistical significance at the voxel level is generally not provided at all [9, 11, 30, 52, 54, 55, 56]. In the same way this suggests real changes when, in fact, they may simply be a result of random variation. Consequently, these color-coded maps can give an overly optimistic impression of the impact of treatments or interventions, falsely suggesting efficacy where there may be none.
The issue of false positives due to inadequate multiple comparison corrections has been a persistent challenge in the field of neuroimaging [57]. To address this, the neuroimaging community has developed solutions that can also be applied to studies examining cortical bone changes on the bone surface and density changes in the voxels of QCT scans. Poole et al. [58] describe how SurfStat (http://math.mccgill.ca/keith/surfstat/) can be used to test whether differences in the cortical parameters at each point on the bone surface were statistically significant, with random field theory applied for multiple comparison correction. Similar packages exist for voxel-based analysis, such as the Statistical Parametric Mapping library (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) and the FMRIB Software Library (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk). The use of these tools would improve the statistical rigor of studies using 3D-DXA, although the observed changes or differences would still predominantly reflect the correlation of all parameters with aBMD.

Implications

The use of 3D-DXA has wide-reaching implications in both research and clinical practice. The following sections will delve into these challenges.

Misleading results in drug efficacy studies

In most studies, the results of 3D-DXA align with what is expected in the cortex, as cortical parameters in healthy individuals are typically correlated with aBMD. This often leads to seemingly sensible results. However, this approach becomes flawed when the changes do not follow conventional patterns. The method is particularly problematic in drug trials where normal bone modeling and remodeling are altered, and the usual proportional increases or decreases in all parameters may not occur.
An illustrative example is a study on teriparatide, where 3D-DXA indicated an increase in all cortical parameters, including a significant increase in cortical vBMD compared to placebo [52]. In contrast, using an equivalent cortical measurement technique applied to QCT, cortical BMD was shown to significantly decrease following the same 18-month teriparatide treatment, which was seen consistently in data from three different clinical trials [41]. This decrease is attributed to an increased rate of remodeling, which results in greater cortical porosity, as also observed using micro-CT [59].
In an earlier study, 3D-Shaper Medical did report a decrease in cortical BMD in response to teriparatide [15]. Although this was noted by the authors as a decrease, the change was not statistically significant. A more recent independent study also found no significant changes in cortical BMD in response to teriparatide treatment using a 3D-DXA analysis [60]. It may be possible that there is some influence from the cortex of the shaft, which is partly visible in the DXA image. Due to the nature of 3D-DXA, an aBMD decrease in this region, might have been projected across the entire femur model, including areas where no cortex is visible, since the model parameters influence the density distribution globally. However, this did not lead to the correct significant decrease in cortical BMD observed in QCT studies.
The study that reported an increase in all cortical parameters with teriparatide (TPTD) also evaluated abaloparatide in parallel, showing an even greater increase in all parameters for the latter [52]. Follow-up studies using 3D-DXA analysis also reported significant increases in cortical BMD after abaloparatide treatment [55, 56]. Given that abaloparatide shares a similar mechanism of action with TPTD, increasing the rate of bone remodeling, one would reasonably expect it to also lead to a decrease in cortical BMD. In fact, a study using QCT observed a decrease in cortical BMD following a similar period of abaloparatide treatment in 35 patients [61], although the reduction was not statistically significant. This suggests that the 3D-DXA studies not only produced inaccurate changes but also likely resulted in an overly favorable assessment of abaloparatide’s effects.
A study by Lewiecki et al. [54] further illustrates the limitations of 3D-DXA in measuring discordant cortical changes. Their 3D-DXA analysis reported increases in all cortical parameters in response to romosozumab. In contrast, a previous QCT analysis found no increase in cortical BMD following the same treatment [62]. The authors noted: “It is unclear why data obtained by QCT and DXA-based 3D-SHAPER for romosozumab treatment on hip integral and trabecular vBMD were similar across the studies but differed for cortical vBMD.” Given that the letter to the editor of Bone seen by some of the same authors had already explained and predicted this discrepancy [7], it appears that there persists a misunderstanding regarding the capabilities and limitations of 3D-DXA. As a result, this misunderstanding has likely again led to an overly optimistic assessment of the drug's efficacy.
These studies further disseminate potentially incorrect results by presenting color maps of cortical and trabecular bone changes. 3D-DXA cannot measure localized or focal changes, partly because each model parameter affects the density distribution globally, and also because these changes are not visible on a DXA image. The failure to apply multiple comparison corrections in these studies further undermines the results, as the seemingly significant regions in the maps are, in fact, much less significant, leading to an overly optimistic assessment of various drugs.

Patient management

While the 3D-Shaper software can produce 71 measures, the clinically approved version produces only the global trabecular vBMD and cortical sBMD as well as an associated T-score and Z-score. It is not clear from what population the T- and Z-score are derived, although in a webinar by 3D-Shaper Medical a Caucasian reference data is noted [63]. Reference plots have previously been produced for a Spanish [64] and Argentinian [65] population, which are both reproduced in Figure 6. These plots, however, appear distinct from each other and from the figures produced by the 3D-Shaper software. 3D-Shaper Medical, DMS Imaging and their distributors do not disclose this population, or how these data have been derived. However, it is confirmed by Toyo Medic Co., Ltd. (Tokyo, Japan), the distributor of 3D-Shaper in Japan, that the 3D-Shaper software approved for the Japanese market does not use reference data from a Japanese population. Considering the large difference in cortical and trabecular parameters between Caucasian and Asian populations [68], applying these T- and Z-scores in Japan does not seem prudent without further validation. Their validity should also be confirmed for every population in which they are applied.
Reference data for a Spanish (left) and Argentinian (right) population.
Reference data for a Spanish (left) and Argentinian (right) population, derived from [66] and [67] respectively.
While the 3D-Shaper or commercial 3D-DXA software does not provide a treatment decision automatically, promotional material suggest the use of a table to aid the clinician in deciding on a treatment following a 3D-DXA analysis. This table, which was reproduced in Table 1, provides, for various treatment types, symbols (-, =, +, ++, +++) to represent how the treatment affects the trabecular vBMD or cortical sBMD. The symbols are based on thresholds, which, where available, are provided in Table 3. Although the threshold values are rather arbitrary or not specified, the table may be largely correct from knowledge on QCT studies. However, these data are said to have been derived from the 3D-DXA studies with references added to the various treatment types. Since 3D-DXA has particular issues when the cortical parameters do not change in line with the overall density, such as with a teriparatide treatment, I would like to highlight the provided effects from this drug. I have provided the symbols for each of the references provided by 3D-Shaper Medical, as well as a different study that was not mentioned, in Table 2. They are quite varied and different from the symbols 3D-Shaper Medical provided in the table. It is, therefore, not clear how the symbols were derived, which puts into question their validity when using in conjunction with a 3D-DXA analysis.
In a webinar [66] 3D-Shaper Medical suggested a potential clinical use where 3D-Shaper resulted in a low cortical sBMD and very low trabecular vBMD. Since teriparatide, according to the table, improves the trabecular bone more than the cortical bone, teriparatide was said to be the best treatment. However, based on this table, a clinician would naturally choose Denosumab or Abaloparatide over teribaratide if neglecting the vertebral aBMD.
3D-DXA will likely only be used alongside regular DXA T-score and Z-score assessments. Thus, the danger of missing a high risk individual will be minimum. However, due to the error associated with 3D-DXA, the cortical sBMD and trabecular vBMD will always be slightly higher or lower. In patients on the border of treatment this may sway the clinician to give anti-osteoporosis drugs where this would not be indicated by aBMD alone.
A study on Trabecular Bone Score (TBS) shows that this additional assessment significantly influences treatment decisions in secondary osteoporosis [77]. In that study, 21–25.5% of patients with unremarkable BMD measurements had poor bone quality indicated by TBS, which changed the treatment decision. A similar effect could occur with 3D-DXA, potentially leading to unintended consequences, such as overprescription. If the table was used, this may also sway the clinician to choose one drug over the other.
It is also stated by 3D-Shaper Medical that patients can be monitored to determine whether the selected treatment does indeed have the expected effect on the cortex and trabecular compartment. However, considering that errors of 3D-DXA are greater than expected changes, and that repeatability is low [36], it cannot be ascertained whether changes seen in a follow-up 3D-DXA assessment are due to real effects or merely the inherent error of 3D-DXA. If a clinician trusts these results, they may be swayed to unnecessarily change the treatment.
(A)
2D DXA (Total hip) aBMD 3D-DXA (3D-Shaper) Trabecular vBMD 3D-DXA (3D-Shaper) Cortical sBMD
Alendronate + + +
Denosumab ++ ++ ++
Zoledronic acid + + ++
Teriparatide [3, 4, 5, 6]^* + ++ =
Abaloparatide ++ ++ ++
Romosozumab +++ +++ +++
(B)
aBMD vBMD sBMD
Teriparatide [4, 5] (18 months) ++ (3.3%) ++/+++ (9%) + (1.8%)
Teriparatide [6] (24 months) = (p > 0.05) ++/+++ (5.9%) = (p > 0.05)
Teriparatide [7] (24 months) = (p > 0.05) ++/+++ (>14%) = (p > 0.05)
(C)
Symbol (Total hip) aBMD Trabecular vBMD Cortical sBMD
+++ Δ > n/a % Δ > n/a % Δ > n/a %
++ 2 < Δ ≤ n/a % 4 < Δ ≤ n/a % 2 < Δ ≤ n/a %
+ 0.5 < Δ ≤ 2 % 0.5 < Δ ≤ 4 % 0.5 < Δ ≤ 2 %
= -0.5 ≤ Δ ≤ 0.5 % -0.5 ≤ Δ ≤ 0.5 % -0.5 ≤ Δ ≤ 0.5 %
- -2 ≤ Δ < -0.5 % -4 ≤ Δ < -0.5 % -2 ≤ Δ < -0.5 %
-- Δ < -2 % Δ < -4 % Δ < -2 %
These tables illustrate how 3D-Shaper Medical suggests a 3D-DXA analysis can be used to decide on a treatment. (A) The table provided by 3D-Shaper Medical which is said to help prescribe a treatment best suited to a patients' needs. Only the references for teriparatide are provided here. (B) The effects of teriparatide treatment seen from a 3D-DXA analysis as reported by the referenced studies, as well as an additional study that was not referenced by 3D-Shaper Medical. (C) The threshold values that determine the various symbols that indicate the way a particular treatment affects the aBMD, trabecular vBMD and cortical sBMD, where this was available. $^*$ the addition of [3] is likely an error since this study does not include teriparatide.

Although the clinical version of 3D-DXA does not provide information about the cortical sBMD in the various anatomical regions, it does display a color coded 3D model of the sBMD across the bone surface. 3D-Shaper Medical subsequently suggests this can be used to detect local fragility [66]. Unfortunately, 3D-DXA cannot reconstruct the patient specific cortical map. I will refer again for Figure 2 for an intuitive explanation for this. Thus, if a 3D-DXA cortical map suggests local deficiencies, these may be statistically plausible outputs of the model, but do not correspond to the patient's actual anatomy. This again may lead to an unnecessary or inappropriate treatment decision.
The 3D-Shaper software has now also received FDA clearance through the 510(k) premarket notification process [68]. 3D-Shaper Medical obtained this using a correlation study comparing the cross-sectional area (CSA), cross-sectional moment of inertia (CSMI), section modulus (Z), Buckling Ratio (BR), cortical surface bone mineral density (sBMD), trabecular volumetric bone mineral density (vBMD) and integral vBMD to similar measurements from the Hip Structural Analysis (HSA) software by Hologic Inc., which had previously received FDA clearance.
Notably, the neck axis length and neck shaft angle have remained absent from this evaluation, and thus the use of these parameters is not cleared by the FDA. It should be noted that The International Society for Clinical Densitometry (ISCD) guidelines recommend that HSA parameters should not be used to assess risk of hip fracture, with the exception of hip axis length [69]. Furthermore, this regulatory approval does not include a T-score or Z-score to compare the measurements with reference data. This raises concerns about the clinical applicability of 3D-Shaper in the United States.
Finally, 3D-Shaper parameters were considered to be substantially equivalent to the HSA option for the Hologic QDR X-ray Bone Densitometers. The FDA is not able to confirm whether 3D-Shaper can be used with other DXA scanners, leaving the question of compatibility with other devices in the United States unresolved.

Discussion

In summary, 3D-DXA produces a variety of bone parameters that appear highly detailed, but primarily reflect overall areal BMD rather than measuring distinct cortical or trabecular properties. While the software may yield results that correlate with true values in populations where cortical and trabecular changes are proportional to aBMD, it falls short in capturing patient-specific measurements or localized changes. This limitation is especially pronounced in scenarios such as anabolic therapy, where cortical and trabecular bone parameters may change inversely and 3D-DXA fails to reflect these true changes observed by QCT. This raises significant concerns for its use in routine clinical care or as a reliable research tool.
3D-DXA was initially developed to better diagnose osteoporosis by providing an estimate of the integral vBMD [70, 71]. By not attempting to separately assess the cortical and trabecular compartments, the integral vBMD produced by 3D-DXA may still represent a valid estimation. The methodology was later extended to attempt to improve fracture risk estimations by analyzing the model parameters directly, since these parameters fully describe the morphology of the statistical model [51, 72, 73, 74]. However, the key limitations of 3D-DXA, as detailed in this review, remain and undermine its accuracy and reliability.
This study was limited by the lack of transparency from the companies commercializing 3D-DXA, including 3D-Shaper Medical, DMS Imaging, and Fujifilm. As a result, it relies on publicly available information and my own experience in developing this methodology. I encourage readers to seek clarifications from these companies or their representatives regarding aspects of 3D-DXA and 3D-Shaper that have not been disclosed.
Evaluations from professional societies could provide valuable guidance by providing independent assessments of the validity of 3D-DXA and establishing official recommendations regarding its use. Although an update on the practice guideline for dual-energy X-ray absorptiometry by the International Working Group on DXA Best Practices states regarding 3D-DXA that "more evidence is needed to make recommendations for the application of these novel imaging techniques in clinical practice" [75], I believe there is now sufficient evidence to base a recommendation on, and I hope this review will be helpful in that regard.
In conclusion, given the fundamental limitations of 3D-DXA, it is my professional assessment that the cortical and trabecular parameters provided by 3D-DXA should not be used for research purposes, nor are they suitable for clinical applications such as diagnosis, monitoring, or treatment decision support.

Author contributions

TW contributed to the conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, resources, visualization, and writing of the manuscript.

Funding

No funding was received for this study.

Data availability

All data presented in this article are available from the author upon request.

Disclosures

The author is the co-inventor of a patent related to the methodology underlying the 3D-DXA software. The author has been involved in discussions regarding the intellectual property and origins of the commercial 3D-DXA software code, statistical models, and promotional material. The author is not affiliated with 3D-Shaper Medical or other companies involved in the commercial exploitation of 3D-DXA and has not received equity, royalties, or other financial compensation. The author has lectured for UCB in educational fora and received research grant support from Amgen Inc. and Lilly. The views expressed in this article are solely those of the author and are based on a critical evaluation of the methodology and available scientific evidence.

References

  1. Whitmarsh T (2012). 3D Reconstruction of the Proximal Femur and Lumbar Vertebrae from Dual-Energy X-Ray Absorptiometry for Osteoporotic Risk Assessment
  2. Humbert L, Martelli Y, Fonolla R, et al. (2017). 3D-DXA: Assessing the Femoral Shape, the Trabecular Macrostructure and the Cortex in 3D from DXA images. IEEE Transactions on Medical Imaging, 36(1), 27–39.
  3. Whitmarsh T, Humbert L, De Craene M, et al. (2011). Reconstructing the 3D Shape and Bone Mineral Density Distribution of the Proximal Femur From Dual-Energy X-Ray Absorptiometry. IEEE Transactions on Medical Imaging, 30(12), 2101–2114.
  4. Ahmad O, Ramamurthi K, Wilson KE, et al. (2010). Volumetric DXA (VXA): A new method to extract 3D information from multiple in vivo DXA images. Journal of Bone and Mineral Research, 25(12), 2744–2751.
  5. Väänänen SP, Grassi L, Flivik G, et al. (). Generation of 3D shape, density, cortical thickness and finite element mesh of proximal femur from a DXA image. Medical Image Analysis, 24(1).
  6. Whitmarsh T, Humbert L, De Craene M, et al. 3D bone mineral density distribution and shape reconstruction of the proximal femur from a single simulated DXA image: an in vitro study. In: Dawant BM, Haynor DR, eds. Medical Imaging 2010: Image Processing. Vol. 7623. SPIE; 2010:76234U.
  7. Whitmarsh T. Concerns regarding the use of 3D-DXA. Bone. 2021;149:115939.
  8. Treece G, Gee A (2015). Independent measurement of femoral cortical thickness and cortical bone density using clinical CT. Medical Image Analysis, 20(1), 249–264.
  9. Freitas L, Amorim T, Humbert L, et al. (2018). Cortical and trabecular bone analysis of professional dancers using 3D-DXA: a case–control study. Journal of Sports Sciences, 37(1), 82–89.
  10. Gracia-Marco L, García-Fontana B, Ubago-Guisado E, et al. (2019). Analysis of Bone Impairment by 3D DXA Hip Measures in Patients With Primary Hyperparathyroidism: A Pilot Study. The Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism, 105(1), 175–184.
  11. Orduna G, Humbert L, Fonolla R, et al. (2018). Cortical and Trabecular Bone Analysis of Patients With High Bone Mass From the Barcelona Osteoporosis Cohort Using 3-Dimensional Dual-Energy X-ray Absorptiometry: A Case-Control Study. Journal of Clinical Densitometry, 21(4), 480–484.
  12. Gifre L, Humbert L, Muxi A, et al. (2017). Analysis of the evolution of cortical and trabecular bone compartments in the proximal femur after spinal cord injury by 3D-DXA. Osteoporosis International, 29(1), 201–209.
  13. García Hoyos M, Humbert L, Salmón Z, et al. (2019). Analysis of volumetric BMD in people with Down syndrome using DXA-based 3D modeling. Archives of Osteoporosis, 14(1).
  14. Beck B, Harding A, Weeks B, et al. (2021). Response to “Concerns regarding the use of 3D-DXA”. Bone, 149, 115936.
  15. Winzenrieth R, Humbert L, Di Gregorio S, Bonel E, García M, Del Rio L. Effects of osteoporosis drug treatments on cortical and trabecular bone in the femur using DXA-based 3D modeling. Osteoporos Int.2018;29(10):2323–2333.
  16. Cummings SR, Cauley JA, Palermo L, et al. Racial differences in hip axis lengths might explain racial differences in rates of hip fracture. Osteoporos Int.1994;4(4):226–229.
  17. Kim KM, Brown JK, Kim KJ, et al. Differences in femoral neck geometry associated with age and ethnicity. Osteoporos Int. 2010;22(7):2165–2174.
  18. Sone T, Humbert L, Lopez M, et al. (2022). Assessment of femoral shape, trabecular and cortical bone in Japanese subjects using DXA-based 3D modelling. JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH, 37, 214--214.
  19. Varoquaux G, Cheplygina V (2022). Machine learning for medical imaging: methodological failures and recommendations for the future. npj Digital Medicine, 5(1).
  20. Hadjiiski L, Cha K, Chan H, et al. (). AAPM task group report 273: Recommendations on best practices for AI and machine learning for computer‐aided diagnosis in medical imaging. Medical Physics, 50(2).
  21. Huisman M (2024). When AUC-ROC and accuracy are not accurate: what everyone needs to know about evaluating artificial intelligence in radiology. European Radiology, 34(12), 7892–7894.
  22. Gallifant J, Bitterman DS, Celi LA, et al. (2024). Ethical debates amidst flawed healthcare artificial intelligence metrics. npj Digital Medicine, 7(1).
  23. Amani A, Bellver M, del Rio L, et al. (2022). Femur 3D-DXA Assessment in Female Football Players, Swimmers, and Sedentary Controls. International Journal of Sports Medicine, 44(06), 420–426.
  24. Maïmoun L, Renard E, Humbert L, et al. (2021). Modification of bone mineral density, bone geometry and volumetric BMD in young women with obesity. Bone, 150, 116005.
  25. Jain RK, López Picazo M, Humbert L, et al. (2025). Bone Structural Parameters as Measured by 3-Dimensional Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Are Superior in Black Women and Demonstrate Unique Associations With Prior Fracture Versus White Women. Endocrine Practice, 31(2), 152–158.
  26. Gracia-Marco L, Gonzalez-Salvatierra S, Garcia-Martin A, et al. (2021). 3D DXA Hip Differences in Patients with Acromegaly or Adult Growth Hormone Deficiency. Journal of Clinical Medicine, 10(4), 657.
  27. Toussirot E, Winzenrieth R, Aubin F, et al. (2024). Areal bone mineral density, trabecular bone score and 3D-DXA analysis of proximal femur in psoriatic disease. Frontiers in Medicine, 11.
  28. Ubago-Guisado E, Moratalla-Aranda E, González-Salvatierra S, et al. (2023). Do patients with type 2 diabetes have impaired hip bone microstructure? A study using 3D modeling of hip dual-energy X-ray absorptiometry. Frontiers in Endocrinology, 13.
  29. Guerra FS, Palladino N, Winzenrieth R, et al. (2024). Advanced 3D-DXA insights into bone density changes in hyperparathyroidism. Journal of Diabetes \& Metabolic Disorders, 23(2), 2191–2199.
  30. Kužma M, Vaňuga P, Ságová I, et al. Non-invasive DXA derived bone structure assessment of acromegaly patients: a cross sectional study. Eur J Endocrinol. 2019;180(3):201–211.
  31. Maïmoun L, Aouinti S, Puech M, et al. Modification of bone architecture following sleeve gastrectomy: a five-year follow-up. J Bone Miner Res. 2024;40(2):251–261.
  32. Maïmoun L, Gelis A, Serrand C, et al. (2023). Alteration of Volumetric Bone Mineral Density Parameters in Men with Spinal Cord Injury. Calcified Tissue International, 113(3), 304–316.
  33. Harding AT, Weeks BK, Lambert C, et al. (2020). Effects of supervised high-intensity resistance and impact training or machine-based isometric training on regional bone geometry and strength in middle-aged and older men with low bone mass: The LIFTMOR-M semi-randomised controlled trial. Bone, 136, 115362.
  34. Gil-Cosano JJ, Ubago-Guisado E, Sánchez MJ, et al. (2020). The effect of an online exercise programme on bone health in paediatric cancer survivors (iBoneFIT): study protocol of a multi-centre randomized controlled trial. BMC Public Health, 20(1).
  35. Humbert L, Whitmarsh T, De Craene M, et al. (2010). 3D reconstruction of both shape and Bone Mineral Density distribution of the femur from DXA images. 2010 IEEE International Symposium on Biomedical Imaging: From Nano to Macro, 456–459.
  36. O’Rourke D, Beck BR, Harding AT, et al. (2021). Assessment of femoral neck strength and bone mineral density changes following exercise using 3D-DXA images. Journal of Biomechanics, 119, 110315.
  37. Dudle A, Gugler Y, Pretterklieber M, et al. (2023). 2D-3D reconstruction of the proximal femur from DXA scans: Evaluation of the 3D-Shaper software. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 11.
  38. Clotet J, Martelli Y, Di Gregorio S, et al. (2018). Structural Parameters of the Proximal Femur by 3-Dimensional Dual-Energy X-ray Absorptiometry Software: Comparison With Quantitative Computed Tomography. Journal of Clinical Densitometry, 21(4), 550–562.
  39. Ramamurthi K, Ahmad O, Engelke K, et al. (2011). An in vivo comparison of hip structure analysis (HSA) with measurements obtained by QCT. Osteoporosis International, 23(2), 543–551.
  40. Whitmarsh T, Treece GM, Gee AH, et al. (2015). Mapping Bone Changes at the Proximal Femoral Cortex of Postmenopausal Women in Response to Alendronate and Teriparatide Alone, Combined or Sequentially. Journal of Bone and Mineral Research, 30(7), 1309–1318.
  41. Whitmarsh T, Treece GM, Gee AH, et al. (2016). The Effects on the Femoral Cortex of a 24 Month Treatment Compared to an 18 Month Treatment with Teriparatide: A Multi-Trial Retrospective Analysis. PLOS ONE, 11(2), e0147722.
  42. Huininga K, Koromani F, Zillikens M, et al. (2024). Use of 3D Shaper Analysis for the Assessment of Fracture Risk in a Population-Based Setting. JBMR Plus, 8(Supplement\_1), i1--i340.
  43. Huininga K, Koromani F, Zillikens MC, et al. (2024). Use of 3D Shaper Analysis for the Assessment of Fracture Risk in a Population-based Setting. ASBMR 2024 Annual Meeting Abstracts and Abstract Book.
  44. Qasim M, López Picazo M, Ruiz Wills C, et al. (2024). 3D-DXA Based Finite Element Modelling for Femur Strength Prediction: Evaluation Against QCT. Journal of Clinical Densitometry, 27(2), 101471.
  45. Iki M, Winzenrieth R, Tamaki J, et al. (2021). Predictive ability of novel volumetric and geometric indices derived from dual-energy X-ray absorptiometric images of the proximal femur for hip fracture compared with conventional areal bone mineral density: the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporosis International, 32(11), 2289–2299.
  46. Grassi L, Väänänen SP, Ristinmaa M, et al. Prediction of femoral strength using 3D finite element models reconstructed from DXA images: validation against experiments. Biomechanics and Modeling in Mechanobiology, 16(3).
  47. Grassi L, Fleps I, Sahlstedt H, et al. (). Validation of 3D finite element models from simulated DXA images for biofidelic simulations of sideways fall impact to the hip. Bone, 142.
  48. Grassi L, Väänänen SP, Jehpsson L, et al. (). 3D Finite Element Models Reconstructed From 2D Dual‐Energy X‐Ray Absorptiometry (DXA) Images Improve Hip Fracture Prediction Compared to Areal BMD in Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Sweden Cohort. Journal of Bone and Mineral Research, 38(9).
  49. Grassi L, Väänänen SP, Voss A, et al. DXA-based 3D finite element models predict hip fractures better than areal BMD in elderly women. Bone. 2025;195:117457.
  50. Allison SJ, Poole KES, Treece GM, et al. (2015). The Influence of High-Impact Exercise on Cortical and Trabecular Bone Mineral Content and 3D Distribution Across the Proximal Femur in Older Men: A Randomized Controlled Unilateral Intervention. Journal of Bone and Mineral Research, 30(9), 1709–1716.
  51. Whitmarsh T, Fritscher KD, Humbert L, et al. (2011). Hip fracture discrimination using 3D reconstructions from Dual-energy X-ray Absorptiometry. 2011 IEEE International Symposium on Biomedical Imaging: From Nano to Macro, 1189–1192.
  52. Winzenrieth R, Ominsky M, Wang Y, et al. (2021). Differential effects of abaloparatide and teriparatide on hip cortical volumetric BMD by DXA-based 3D modeling. Osteoporosis International, 32(3), 575–583.
  53. England JR, Cheng PM (2019). Artificial Intelligence for Medical Image Analysis: A Guide for Authors and Reviewers. American Journal of Roentgenology, 212(3), 513–519.
  54. Lewiecki EM, Betah D, Humbert L, et al. (2024). 3D-modeling from hip DXA shows improved bone structure with romosozumab followed by denosumab or alendronate. Journal of Bone and Mineral Research, 39(4), 473–483.
  55. Winzenrieth R, Kostenuik P, Boxberger J, et al. (2022). Proximal Femur Responses to Sequential Therapy With Abaloparatide Followed by Alendronate in Postmenopausal Women With Osteoporosis by 3D Modeling of Hip Dual‐Energy X‐Ray Absorptiometry (DXA). JBMR Plus, 6(4).
  56. Winzenrieth R, Humbert L, Boxberger JI, et al. (2022). Abaloparatide Effects on Cortical Volumetric BMD and Estimated Strength Indices of Hip Subregions by 3D-DXA in Women With Postmenopausal Osteoporosis. Journal of Clinical Densitometry, 25(3), 392–400.
  57. Bennett C, Miller M, Wolford G (2009). Neural correlates of interspecies perspective taking in the post-mortem Atlantic Salmon: an argument for multiple comparisons correction. NeuroImage, 47, S125.
  58. Poole KE, Treece GM, Gee AH, et al. (2014). Denosumab Rapidly Increases Cortical Bone in Key Locations of the Femur: A 3D Bone Mapping Study in Women With Osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research, 30(1), 46–54.
  59. Sato M, Westmore M, Ma YL, et al. (2004). Teriparatide [PTH(1–34)] Strengthens the Proximal Femur of Ovariectomized Nonhuman Primates Despite Increasing Porosity. Journal of Bone and Mineral Research, 19(4), 623–629.
  60. Hadji P, Kamali L, Thomasius F, et al. (2024). Real-world efficacy of a teriparatide biosimilar (RGB-10) compared with reference teriparatide on bone mineral density, trabecular bone score, and bone parameters assessed using quantitative ultrasound, 3D-SHAPER® and high-resolution peripheral computer tomography in postmenopausal women with osteoporosis and very high fracture risk. Osteoporosis International, 35(12), 2107–2116.
  61. Sone T, Ohnaru K, Sugai T, et al. (2023). The effects of abaloparatide on hip geometry and biomechanical properties in Japanese osteoporotic patients assessed using DXA-based hip structural analysis: results of the Japanese phase 3 ACTIVE-J trial. Archives of Osteoporosis, 18(1).
  62. Genant HK, Engelke K, Bolognese MA, et al. (2016). Effects of Romosozumab Compared With Teriparatide on Bone Density and Mass at the Spine and Hip in Postmenopausal Women With Low Bone Mass. Journal of Bone and Mineral Research, 32(1), 181–187.
  63. MEDICAL 3S (2021). Webinar - Use of 3D-Shaper in clinical research: state of the art and potential applications
  64. Casado Burgos E, Di Gregorio S, González Macías J, et al. (2019). Datos de referencia de mediciones óseas en modelos 3D de fémur proximal en población española cn DXA: Proyecto SEIOMM 3D-SHAPPER. Congreso SEIOMM (24º : 2019 : Gerona).
  65. Brance ML, Saravi FD, Henr{\'i}quez MM, et al. (2020). Reference Values of Three-Dimensional Proximal Femur Parameters from Bone Densitometry Images in Healthy Subjects from Argentina. World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, 372--372.
  66. Jennings I (). 3D Shaper Technology: Revolutionizing Bone Health Analysis
  67. Al-Hashimi L, Klotsche J, Ohrndorf S, et al. (2023). Trabecular Bone Score Significantly Influences Treatment Decisions in Secondary Osteoporosis. Journal of Clinical Medicine, 12(12), 4147.
  68. Food {, Administration} D (2022). 510(k) Summary: K220822
  69. Broy SB, Cauley JA, Lewiecki ME, et al. (2015). Fracture Risk Prediction by Non-BMD DXA Measures: the 2015 ISCD Official Positions Part 1: Hip Geometry. Journal of Clinical Densitometry, 18(3), 287–308.
  70. Whitmarsh T, Humbert L, Craene MD, et al. (2009). Reconstrucción de la forma del fémur y densidad mineral ósea en 3D para el diagnóstico de osteoporosis a partir de DXA
  71. Whitmarsh T, Humbert L, Del Río Barquero LM, et al. (2011). Volumetric Bone Mineral Density Estimation using a 3D Reconstruction Method from Dual-energy X-ray Absorptiometry. ASBMR 2011 Annual Meeting Abstracts and Abstract Book.
  72. Whitmarsh T, Fritscher KD, Humbert L, et al. (2011). A Statistical Model of Shape and Bone Mineral Density Distribution of the Proximal Femur for Fracture Risk Assessment. Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention – MICCAI 2011, 393–400.
  73. Whitmarsh T, Fritscher KD, Humbert L, et al. (2012). Hip fracture discrimination from dual-energy X-ray absorptiometry by statistical model registration. Bone, 51(5), 896–901.
  74. Martelli Y, Whitmarsh T, Humbert L, et al. (2012). A software framework for 3D reconstruction and fracture risk assessment of the proximal femur from dual-energy x-ray absorptiometry. Proceedings of VPH 2012: Virtual Physiological Human - Integrative approaches to computational biomedicine.
  75. Slart RHJA, Punda M, Ali DS, et al. (2024). Updated practice guideline for dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 52(2), 539–563.